Lékový peptid

Lékové peptidy jsou třídou sloučenin složených z aminokyselin spojených peptidovými vazbami, typicky sestávajících ze 2 až 50 aminokyselin, vyvinutých pro použití jako terapeutické léky. Spadají mezi tradiční chemické léky s malou molekulou (molekulová hmotnost<500 Da) and large molecule biological drugs (such as antibodies, molecular weight>10 000 Da) a jsou důležitou kategorií drog.
 

Základní vlastnosti a výhody:
1. Vysoká specificita a účinnost: Peptidové léky se mohou selektivně vázat na cíle (jako jsou receptory a enzymy), jako jsou přirozené ligandy (jako jsou hormony a cytokiny), takže mají obvykle silné terapeutické účinky a relativně malé vedlejší účinky.
2. Dobrá bezpečnost: Peptidy jsou nakonec v těle metabolizovány na aminokyseliny, obvykle bez akumulované toxicity, a metabolity jsou neškodné.
3. Různé designy: Uspořádáním a kombinováním aminokyselinových sekvencí mohou být peptidy se specifickými prostorovými strukturami a funkcemi navrženy tak, aby cílily na „nelékové“ cíle, na které je pro tradiční malé molekuly obtížné působit.
 

Hlavní výzvy:
1. Obtíže při perorálním podání: Snadno se odbourává enzymy v gastrointestinálním traktu a obtížně se vstřebává přes střevní stěnu.
2. Špatná stabilita plazmy: snadno se hydrolyzuje proteázami v krvi, což vede ke krátkému poločasu-životnosti.
3. Nízká propustnost membrány: Obvykle je obtížné proniknout buněčnou membránou, takže působí hlavně na cíle na buněčném povrchu (jako jsou GPCR, iontové kanály).
K překonání těchto problémů vývoj léků často využívá strategie, jako jsou chemické modifikace (jako je PEGylace, modifikace řetězce mastných kyselin, cyklizace, zavedení D-aminokyselin), nové systémy podávání léků (jako jsou injekce, inhalátory, transdermální náplasti) a vývoj léků spojených s peptidy.
 

Hlavní kategorie a příklady léčivých peptidů
Některé těžké nebo reprezentativní lékové peptidy klasifikované podle terapeutické oblasti:
1. Oblast metabolických onemocnění
Jedna z nejúspěšnějších oblastí peptidových léků.
· Glukagonu podobný peptid-1 receptorový agonista:
· Liraglutid,semaglutid, dulaglutid: Jedná se o analogy GLP-1, které aktivují receptory GLP-1 k podpoře sekrece inzulínu, inhibují sekreci glukagonu, zpomalují vyprazdňování žaludku a snižují chuť k jídlu v závislosti na koncentraci glukózy. Používá se k léčbě diabetu 2. typu a obezity. Simeglutid (obchodní název Wegovy/Ozempic) je v současnosti jedním z nejuznávanějších léků.

Semaglutid je dlouhodobě-působící, selektivní, kompetitivní GLP-1R agonista, který dokáže proniknout hematoencefalickou bariérou. Semaglutid aktivuje GLP-1R, aby podpořil sekreci inzulínu, inhiboval vyprazdňování žaludku a chuť k jídlu, a zároveň zvyšuje autofagii, inhibuje oxidační stres a apoptózu. Semaglutid také reguluje mitochondriální funkci a metabolismus lipidů (jako je snížení tvorby de novo tuku v játrech). Semaglutid má aktivity, jako je snížení hladiny cukru v krvi, ztráta hmotnosti, neuroprotekce (jako je zlepšení motorických funkcí u modelů Parkinsonovy choroby, snížení agregace alfa synukleinu) a zlepšení steatózy jater. Semaglutid lze využít při výzkumu neurodegenerativních onemocnění a onemocnění jater, jako je např

diabetes typu 2, obezita, Parkinsonova choroba, ztučnění jater související s metabolismem (MASLD) a rakovina.

Výzkum in vitro
1. Experiment s poškozením Anti A 25-35: Semaglutid (1-100 nM; 24 h) významně zvýšil míru přežití buněk SH-SY5Y, zvýšil expresi proteinů souvisejících s autofagií, jako jsou LC3II, Atg7, Beclin-1 a P62, inhiboval Bax a zvýšil regulaci a blokoval apoptózu nervů Bcl-2, inhiboval nervové buňky
2. Experiment s buňkami orálního spinocelulárního karcinomu (OSCC): Semaglutid (5-40 μM; 48 h) v závislosti na dávce inhibuje proliferaci, migraci a invazi buněk Cal27 a HSC4, upreguluje E-kadherin a downreguluje expresi vimentinu a p8 (aktivuje dráhu MAP3, která signalizuje P3). indukuje buněčnou apoptózu.
 

Výzkum in vivo
Při provádění pokusů na zvířatech lze zvolit subkutánní nebo intraperitoneální injekci.
Model transplantovaného nádoru orálního spinocelulárního karcinomu (OSCC)
Semaglutid (3 μmol/kg; subkutánní injekce; 3krát týdně; 3 týdny) významně inhiboval růst objemu nádoru v xenograftovém modelu orálního spinocelulárního karcinomu nahých myší (OSCC), downreguloval proliferační markery Ki67 a PCNA, upreguloval proapoptotický protein Bax a downreguloval antiapoptózou indukovanou nádorovou buňkou BcL, antiapoptózu a protein BcL Cesta P38 MAPK.
Model chronického MPTP indukovaného Parkinsonovy choroby
Semaglutid (25 nmol/kg; intraperitoneální injekce; jednou za 2 dny; 30 dní) zlepšil model chronické MPTP indukované Parkinsonovy choroby a její motorickou dysfunkci u myší, zvýšil počet tyrosinových (TH) pozitivních neuronů v substantia nigra, snížil agregaci alfa synukleinu a aktivaci markeru gliových buněk4 a snížil hladinu oxidačního stresu4-HNE.
Model s metabolickou dysfunkcí související se ztučněním jater (MASLD).
Semaglutid (25 μg/kg/týden+100 μg/kg/týden; Subkutánní injekce; Jednou týdně; U myší s metabolickou dysfunkcí při ztučnění jater (MASLD) u myší v 11. týdnu byla snížena hmotnost, hladina glukózy v krvi a jaterní enzymy v séru (ALT, AST, AP), snížena jaterní depozice, depozice balonů a stehenní stehenní tkáně byly zlepšeny. novo adipogenní markery Acaca a Scd1 byly downregulovány.
· Inzulin a jeho analogy:
·Insulin aspart, insulin detec a insulin tegu: modifikujte přirozený insulin pomocí genetického inženýrství, změňte dobu jeho nástupu a trvání účinku a poskytněte pružnější a stabilnější kontrolu hladiny glukózy v krvi pacientům s cukrovkou.

2. V oblasti léčby nádorů
· Radionuklidová terapie peptidových receptorů:
·Lutecium-177 DOTATATE: Používá se k léčbě gastrointestinálních a pankreatických neuroendokrinních nádorů pozitivních na somatostatinové receptory. Peptidy (DOTATATE) slouží jako „navigační systém“ zaměřující se na nádorové buňky, nesoucí radioaktivní izotopy (lutetium 177) jako „hlavice“ k zabíjení buněk.
· Cytotoxické konjugované peptidy:
·Miqin peptid: peptid buněčné stěny zapouzdřený v liposomech, používaný k léčbě nemetastatického osteosarkomu, který může aktivovat makrofágy k napadení nádoru.
· Cílené terapeutické peptidy:
·Kaffizomib: inhibitor proteazomu (modifikovaný tetrapeptidylketon) používaný k léčbě mnohočetného myelomu.
3. Oblast kardiovaskulárních chorob
·Alog mozkového natriuretického peptidu: Nasilid: rekombinantní lidský natriuretický peptid typu B-, používaný k intravenózní léčbě akutního dekompenzovaného srdečního selhání, může rozšiřovat krevní cévy, podporovat močení a snižovat srdeční zátěž.
· Antikoagulační peptid: Bivalirudin: přímý inhibitor trombinu (20 aminokyselin) používaný k antikoagulaci při perkutánní koronární intervenční terapii.
4. Antibakteriální pole
· Antimikrobiální peptidy nebo peptidová antibiotika:
·Daptomycin: cyklické peptidové antibiotikum, které zabíjí grampozitivní bakterie, včetně meticilin-rezistentního Staphylococcus aureus, narušením membránového potenciálu bakteriálních buněk.
·Polymyxin B/E: peptidové antibiotikum, které je jedním z léků „poslední obranné linie“ k léčbě infekcí způsobených multirezistentními gramnegativními bakteriemi-, jako jsou Acinetobacter baumannii a Pseudomonas aeruginosa.
5. Endokrinní a reprodukční pole
· Analogy hormonu uvolňujícího gonadotropiny:
· Leuprorelin a goserelin: agonisté GnRH. Dlouhodobé užívání může inhibovat sekreci hypofyzárního gonadotropinu, který se používá k léčbě rakoviny prostaty, rakoviny prsu, endometriózy a centrální předčasné puberty.
· Analogy somatostatinu:
·Oktreotid a Lantreotid: Používají se ke kontrole příznaků akromegalie a léčbě syndromů souvisejících s gastrointestinálními, pankreatickými, neuroendokrinními nádory (jako je karcinoidní syndrom).
6. V oblasti nemocí skeletu
· Analogy parathormonu:
· Teriparatid a Abalotid: jsou fragmenty PTH nebo jemu příbuzných peptidů, které mohou podporovat tvorbu kostí a používají se k léčbě závažné osteoporózy.
7. Diagnostická činidla
· Radioaktivně značené peptidy:
·Gallium-68 DOTATATE/DOTATOC: Používá se pro zobrazování pozitronovou emisní tomografií a lokalizační diagnostiku neuroendokrinních nádorů exprimujících somatostatinové receptory.

Peptidy léčiv se staly nepostradatelnou součástí vývoje moderních léčiv díky své vysoké selektivitě, účinnosti a dobré bezpečnosti. S rychlým rozvojem technologií, jako jsou perorální peptidy, léčiva spojená s peptidy, bifunkční/multifunkční peptidy a návrh peptidů založený na počítačích a AI, budou aplikační vyhlídky léčivých peptidů ještě širší. Rostou ze „střední cesty“ mezi léky s malou molekulou a biomakromolekulami do hlavní kategorie léků, které mohou přesně cílit na refrakterní onemocnění a mají jedinečné terapeutické výhody.